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冠脉微循环与心血管疾病

发表日期:2007-12-07 摄影器材: 点击数: 投票数:

近几年的研究证明,冠状动脉血流储备(CFR)功能与冠脉微循环有密切的关系。例如,积极的冠脉再通治疗使急性冠脉综合征的预后大大改观,但冠脉血流储备的恢复仍不理想;积极的抗高血压治疗虽能减低总死亡率,但对致命性心肌梗塞却几乎没有影响,且合并心肌肥厚者更易患心肌缺血综合症;还有许多典型的心绞痛患者常规冠状动脉造影完全正常。在对这些临床现象进行研究时,人们已经把注意的焦点集中到了更小的冠状动脉,集中到了冠脉血流储备与冠脉微循环的变化上。
冠脉循环涉及到冠状动脉的各级血管,包括心外膜冠状动脉(直径2-7.5mm)及其主要分支(1-2mm),冠状动脉小动脉(500-1000um)、微动脉(冠脉微循环病变的临床表现与发生机理
一、高血压的微血管病变
高血压患者即使无冠脉狭窄,其冠状动脉血流储备(CFR)也减少30%~50%,且下降程度与高血压左室肥厚(LVH)程度不一致。高血压时靶器官微血管病变发生于小动脉硬化之前,在小动脉硬化之后则更为严重,是影响靶器官受损的关键血管段
1、高血压患者CFR降低的原因,主要涉及到下列因素:
(1)冠状动脉阻力升高:主要由直径阻力小动脉的结构重塑,系由于高血压增加了小动脉管壁的负荷,在多种血管生长因子的作用下,小动脉中层平滑肌细胞和结缔组织重新排列的结果,并不仅仅是一种增生反应。过去认为小动脉重塑使壁/腔比值增大是冠动脉阻力升高的解剖学基础,但最近有些定量分析的研究结果报告,壁/腔比值的增大主要发生在长期高血压时主动脉、上游大血管及心外膜冠状动脉中,而在阻力小动脉水平,常常在阻力升高时,壁/腔比值并未增大。小动脉重塑导致的血管壁僵硬及对血管活性物质的反应性受损可能是更重要的原因。然而我们的研究表明,在高血压心肌肥厚时心肌10-60微米的微动脉阻力血管壁/腔比值比正常对照组明显增大,并随心肌肥厚的加重而加大;而心肌肥厚程度相同的冠心病对照组和糖尿病对照组的壁/腔比值却与正常对照组相似,提示微动脉阻力血管壁/腔比值增大是高血压心肌肥厚特有的病理改变。因此,我们认为微动脉壁/腔比值增大是冠状动脉阻力升高的重要解剖学基础。
单位心肌组织中阻力小动脉与毛细血管网总横截面积减少(特别是在心内膜下区),系由于高血压心肌肥厚时,阻力小动脉和毛细血管网的再生滞后于心肌细胞的增生以及新生血管分支的异常与畸型所致。我们的研究也证明,随着高血压心肌肥厚的加重,单位心肌组织中微动脉和毛细血管的数量减少,毛细血管内皮细胞面积也减少。
阻力小动脉内皮功能受损。长期高血压可引起小动脉内皮细胞功能受损,表现在内皮依赖性血管扩张作用减弱,原因是内皮衍生的血管扩张因子(EDRF)和收缩因子(EDCFs)失去了正常时的平衡。最近有的研究指出,大动脉或心外膜大冠状动脉在高血压时内皮功能异常很明显,而阻力小动脉血管内皮功能往往正常除非合并高脂血症。在循环系统小动脉和微动脉水平上,没有发现粥样硬化斑块形成的证据。
(2)阻力小动脉血管外压力增大。长期高血压可以导致左房压升高,继而引起左室舒张压升高即舒张期心肌张力增大,而冠状动脉网是在舒张期灌注的,因而造成血管外压力的增大,这是心肌血流减少和小动脉阻力升高的另一个原因。
在高血压伴心肌肥厚的患者,CFR下降的原因涉及上述各因素,而在高血压早期不伴心肌肥厚时,CFR减低的原因主要是阻力小动脉重塑,血管外压力增大以及部分患者的阻力小动脉内皮功能异常。长期高血压引起阻力小动脉结构与功能的上述改变,使CFR下降,这在心脏这种重要的生命器官就显得格外重要。当血压过低或耗氧量增大而导致心脏严重缺血时,阻力小动脉水平血管不能充分扩张将导致组织低灌注,产生心律失常、猝死、心绞痛或心肌梗塞(特别在心内膜下区)并最终导致心衰。这就是为什么有些高血压病人不伴左心室肥厚也不伴有心外膜冠状动脉大血管粥样硬化时同样可以发生心脏事件的原因。而当高血压伴左心室肥厚和冠状动脉粥样硬化狭窄时,CFR的降低会更加重,临床的预后会更严峻,与高血压有关的心血管事件和死亡率均会升高。
2、高血压冠状动脉小动脉和微动脉变化的临床表现
高血压冠状动脉小动脉和微动脉变化在临床上的主要表现有四种:
(1)发生于降压治疗中的心肌缺血现象
高血压患者心肌CDR已经是加压到了最大程度,因而很容易受到降压治疗引起的低血压的伤害,决定冠状动脉灌注压(=动脉舒张压-左室舒张压)的动脉舒张压水平因而变得十分重要。在正常血压者,舒张压60-70mmHg很正常,维持CDR所需的最低冠状动脉灌注压可以在40-50mmHg,但对于一个长期舒张压>95mmHg的高血压患者,上述的血压值就有可能引发心肌缺血。有些高血压患者用药后动脉血压快速降至正常时可伴发心电图深T波倒置,这在伴左心室肥厚的患者更为常见。有些治疗中的高血压病人在深睡时舒张压降得很低,甚至低至40-50mmHg,这种情况下,即使没有冠状动脉阻塞,也可以发生严重心肌缺血,导致各种心脏事件的出现。这种发生于降压治疗中的心肌缺血现象已引起了临床医生的广泛注意,不少学者指出,抗高血压治疗引起的心肌低灌注有可能参与了降压对缺血性心脏病引起的不良损害作用。
(2)微血管性心绞痛
部分高血压患者有发作性胸痛和心电图缺血改变而冠动脉造影显示心外膜大冠状动脉正常。影像学检查可以发现节段性室壁运动障碍及心肌灌注异常,左心室舒张末压升高及射血分数降低。进一步的导管检查还可发现在心绞痛时心大静脉(引流90%前降支区血流)血流量和乳酸摄取率减少,麦角新碱激发试验阴性(排队大冠动脉痉挛)。这些变化提示患者的症状是由于小冠状动脉CDR减低或异常收缩而导致的心肌缺血引起。
这种心绞痛区别于心外膜大冠状动脉粥样硬化狭窄所致的心绞痛,故称为'微血管性心绞痛'。高血压患者的这种微血管性心绞痛属于X综合症的一部分,但不等同于X综合症。
(3)高血压心肌肥厚不伴有冠心病时的心血管事件
动物实验和临床研究均已证实,高血压心肌肥厚不伴有冠心病时同样可以发生心肌梗死、心性猝死、心力衰竭等心血管事件,其主要原因在于冠状动脉阻力血管床的病变。我们的研究显示,高血压心肌肥厚患者心脏事件相关因素的多元回归分析表明,微动脉壁/腔比值是与心脏事件相关最密切的指标。
(4)高血压使并存的冠心病预后更差
高血压使心外膜大冠状动脉易于发生粥样硬化,而当高血压、左室肥厚和冠状动脉狭窄并存时,冠状动脉各级血管CDR能力均下降,心肌氧的供求失衡更严重,心肌缺血和心肌梗塞更易发生,心性猝死及恶性心律失常增加。高血压患者心肌梗塞的发生率增高,其严重并发症增多,梗塞后近期与远期死亡率增高,这一点十分容易理解。
二、冠心病的'无复流现象'
近几十年来,在急性冠脉综合症(ACS)的治疗中,药物溶栓、PTCA、支架、搭桥等积极的冠脉再通治疗得到迅猛发展,人们曾认为在改善了阻塞的心外膜冠状动脉血流后,便能彻底治愈急性缺血性冠脉疾病。然而,事实表明不是这样。一部分病人仍未出现理想的治疗效果,如胸痛持续存在,ST段持续上抬,新的Q波出现,甚至缺血末期存活的心肌在再灌注时反而失去活性等。实验证实'无复流现象'的存在是导致缺血再灌注后出现不良后果的重要机制。因此,最近的许多研究关注点从心外膜血管再通转移到改善微血管功能状况。
l.无复流现象(no-reflowphenomenon)的概念
心外膜冠状动脉闭塞已减轻或消除后,缺血组织的微循环血流仍不能完全恢复正常被称为无复流现象,是微血管再灌注损伤所导致的微循环功能障碍的一种表现。其前提必须是先排除心外膜血管病变处及其远端的残留狭窄、解剖病变、栓塞、痉挛。最早由Kloner等人在动物实验中观察到心肌经历60-90分钟缺血再灌注后即存在微血管无复流现象。无复流现象是一个逐渐发展的过程,而不是发生于再灌注当时的急性事件,其区域的大小与再灌注后的时间有关,从再灌注即刻至以后的数天。即刻时的区域最小,以后不断发展,到再灌注15分钟时已比较明显,通常用这一时间点来衡量无复流现象的存在与否。
无复流现象严重者可能与下列因素有关:
(1)无梗塞前心绞痛(即无缺血预处理),(2)最初的冠脉造影为TIMI0级(罪犯血管堵塞严重),(3)心电图上与梗塞相关的异常Q波数目多(心梗范围大),(4)梗塞后室壁运动障碍明显(心肌损害严重),(5)再血管化治疗开始时间晚(延迟恢复供血),(6)治疗方法不同(如旋切术比PTCA术后发生率高)。
无复流现象的短期危害表现为在心导管室里出现冠脉内造影剂停滞,ST段改变、新的Q波出现,胸痛及血流动力学恶化;长期危害在于延缓心肌血流的恢复,加重心肌损坏使梗塞面积扩展,心脏功能恢复差,心梗后并发症发生高,促使心室重构。临床研究发现,AMI后无复流组与再灌组比较,室性心律失常、充血性心衰、心包渗出、心脏破裂和院内总死亡率均明显增高。无复流组的左室收缩末容积在恢复期常仍进行性增大(代表左室重构程度),而再灌组则是进行性下降。在排除AMI的ACS病人中,有无复流现象者比没有无复流者死亡率和心肌梗塞发生率高数倍。
2、无复流现象的发生机制
(l)机械性阻塞:
白细胞的阻塞:血管再通的早期,中性粒细胞在损伤的心肌及微血管激活、聚集。激活的白细胞变形能力更差,可导致微血管阻塞及对毛细血管的压迫性损害。
血小板做血栓和其他物质栓塞:粥样斑块旋切术后产生的粥样斑块残骸,溶栓后残留的血小板团块以及微血栓可堵塞微循环。
内皮细胞肿胀:电镜下观察到毛细血管内皮细胞肿胀,向腔内突出,从而堵塞毛细血管。
心肌细胞挛缩:也可以压迫微血管而加重无复流现象。
(2)缺血再灌注损伤
自由基的损伤:再灌注后通过次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成黄嘌呤,此途径产生大量自由基;而中性粒细胞的激活、线粒体功能下降也产生大量自由基。自由基通过脂质过氧化反应破坏内皮细胞膜,使之与白细胞之间作用加强;间接抑制膜蛋白功能加重钙超载,造成细胞肿胀;使NO生成减少。
钙超载:缺血再灌注由于多种原因出现胞内钙超载,钙超载又通过以下途径加重血管内皮损伤:激活磷脂酶,使细胞与细胞器膜损伤,同时降解产生花生四烯酸等活性产物;激活ATP酶,ATP降解增多,同时由于线粒体功能受损,ATP产生减少;激活钙依赖性蛋白酶,激活黄嘌呤脱氢酶活化为黄嘌呤氧化酶,产生大量自由基。
(3)毛细血管内皮与白细胞的相互作用:缺血再灌注早期,血管内皮细胞中的一些蛋白前体被活化,释放多种细胞粘附分子;以后由于对释放的TNF、IL-l、IL-6等的反应,几小时内就有一些新的蛋白在转录水平上的表达增加,细胞粘附分子、组织因子等被大量合成;加之缺血再灌注损伤过程中产生的白三烯、花生四烯酸代谢产物等活性物质的增加,从而激活白细胞趋化粘附于内皮,进一步释放炎性介质及自由基,加重内皮损伤。最终导致毛细血管舒缩功能受损,血小板血栓形成,血小板、白细胞异常聚集堵塞微血管等一系列反应。
三、X综合征
1、X综合征的临床特点
将具有劳力型心绞痛症状及安静时异常心电图改变,运动试验阳性,而造影证明冠状动脉并无异常的病征称为X综合征(XSyndrome)。据报道,有严重心绞痛需要冠状动脉造影者中约10%-30%造影结果正常,其中大约50%可以检出小冠状动脉功能改变,属于X综合征的范畴。
X综合征患者心肌缺血的客观证据除了心电图改变外还包括:
负荷超声心动图改变,运动或心房调搏锈发心绞痛时可发现左心室节段性运动功能异常,但潘生丁试验却常难以发现此特征。此点是无创性检查诊断X综合征与壁外大冠状动脉病变相鉴别的线索之一,后者在劳累、心房调搏或双嘧达莫试验诱发心绞痛及心电图改变时,均可检出节段性室壁运动异常。
运动核素心肌灌注扫描,当运动诱发心绞痛时,心肌灌注扫描可发现节段性心肌灌注减低和再分布征象;核素左室造影可显示运动时左动室节段性运动功能异常,但左室射血分数(EF)与静息时比较常无明显增加或降低。
另外,还有冠状循环血流量及心肌代谢指标的变。
2、X综合征的发病机理
主要是由于冠状动脉小动脉或微动脉扩张储备降低或异常收缩而导致的心肌缺血,小动脉扩张储备降低的原因可能是由于血管内皮依赖性舒张功能障碍、异常的神经刺激或者代谢障碍等多种作用的结果。有人认为疼痛可能和痛觉感知异常及腺苷释放增多有关,在部分患者还可能与存在原发或继发性小冠状动脉狭窄有关。
冠脉微循环病变的诊断方法
当心肌缺血明显而心外膜冠状动脉造影显示正常或再通后,评价CFR与心肌灌注状态的方法有下列几种:
一、介入法测定CFR
(1)冠脉造影:在传统的TIMI血流分级法基础上用校正的TIMI帧数来评估微循环血流。这是一种较精确的识别技术,较传统的TIMI分级客观、定量、可重复、敏感。造影剂到达指定的冠状动脉远端所需的血管造影帧数越高,血流速度越慢,无复流存在的可能越大。另外还有TIMI心肌灌注清除分级法,用改进的血管造影技术,通过评估心肌造影剂的充盈和清除来评估冠脉血流。X综合征患者冠状动脉造影无有意义的狭窄,但常可见到血流缓慢征象(由于小冠状动脉阻力增加),麦角新碱激发试验阴性(排除冠状动脉及其大分支痉挛)。左心室造影正常,无心腔扩大或室壁肥厚征象,左室舒张末期压一般静息时正常而心房调博诱发心绞痛后升高。
(2)血管内多普勒:采用多普勒血流导丝,进行血管内超声检查,测定时相性和平均冠状动脉血流速度;测定绝对CFR指数(极量血流/基础血流)需要应用药物如腺苷等激发冠脉扩张产生反应性充血;若显示CFR指数下降,收缩期顺向血流速度下降,异常收缩早期逆向血流,舒张期血流速度迅速下降均提示无复流现象。收缩早期逆向血流是尤其具有敏感性和特异性的评估无复流的指标。
(3)热稀释法:测定心大静脉(引流左前降支分布区)和冠状窦(引流左前降支和回旋支分布区)的血流量。X综合征患者当心房调搏诱发心绞痛时,心大静脉血流量的增加较正常人少,静注麦角新碱后血流量的增加更为减少;少数在静息时即有胸痛而无壁外大冠状动脉痉挛证据的患者静注麦角新碱后,心大静脉血流量减少,冠状动脉阻力增加。当心房调搏诱发心绞痛时,冠状静脉窦内乳酸含量相对升高,乳酸摄取率[=(动脉乳酸含量一冠状静脉窦乳酸含量)/动脉乳酸含量x100%]降低,表明心肌摄取(或消耗)乳酸减少甚至产生乳酸,这是心肌缺血可靠的代谢指标。当心房调搏诱发心绞痛时,冠状循环血流量的增加较正常人减少是X综合征最根本的特征。
二、无创法测定CFR
(1)心肌声学造影(Myocardialcontrastechocardiograph,MCE):将声处理的造影物质(如碘克酸、氟丙烷白蛋白),其中含高能微泡,从冠脉或静脉途径注入,然后做心肌超声,受累区无血流灌注反应或心肌内气泡反常持续存在提示无复流现象。目前由于声学造影剂的改进,二次谐波成像技术的应用和心肌声学造影分析方法的进步,用MCE评价心肌血流灌注和冠脉微循环的敏感性和可靠性已显著提高。MCE被认为是目前评估活体冠脉微循环异常的最有效方法之一。
(2)数字减影血管造影:通过测定注射的造影剂所到达的时间和(或)迅速清除来评价下游区域的局部动脉血流;
(3)放射核素运动心肌灌注显像、正电子发射断层(PET)、超高速CT和对比增强磁共振显像法定性或定量测定CFR的研究目前正在进行。测定CFR时,应施予运动负荷或给予冠状动脉扩张剂。心脏影像技术与导管技术测定绝对CFR指数(极量血流/基础血流)明显不同,它是通过对比左室缺血区灌注和参照区正常灌注来判定相对CFR。影像技术测得的CFR定量指数常较导管技术测定的值要小。此外,在弥漫性冠状动脉病变时,选择正常参照区域比较困难,此时所测结果不够准确。总之,联合测定绝对和相对CFR比单独测定一种更能全面反映微循环病变的严重程度。
三、CFR激发实验
(1)冠状动脉扩张剂法:冠状动脉扩张剂也可使冠状动脉血流量最大幅度地增加从而测定反应性充血指标,腺苷和罂粟碱作用快、持续时间短,可以直接冠状动脉内给药,尤适宜于介入法测定。
(2)短暂性冠状动脉堵塞法:是用球囊短时堵塞冠状动脉测定反应性充血。
(3)代谢应力(bolicstress)法:剧烈的活动平板或踏车运动可使冠状动脉血流量增加4~6倍,接近最大血流量,该法不能单独用于评价微血管血流反应。
冠脉微循环病变的预防和治疗
由于冠脉微循环病变的未知数尚多,其防治的方法也在研究中。
高血压微血管病变防治的前瞻性临床研究尚未见报道,但是成功的抗高血压药物治疗可以明显改善心肌肥厚、动脉阻力(应当包括各级动脉)与内皮功能已有许多证据,涉及的药物有ACEI,ARB,?受体阻滞剂及钙拮抗剂等。
X综合征的治疗尚无特效方法,常用的抗心绞痛药物如?受体阻滞剂、硝酸盐及钙拮抗剂等都可用于本综合征的治疗并可改善绝大多数患者的症状,但疗效不如冠心病心绞痛好。?受体阻滞制作为一线用药在这几类约物中效果还算最好。最近有研究表明ACEI对部分患者有一定效果,氨茶碱静脉或口服应用由于对抗腺苷的作用对改善症状和缺血性ST-T有效。
急性冠脉综合症无复流现象的防治
微血管损伤一般发生于心肌坏死区域,故治疗无复流现象可能不会使己坏死的心肌受益,但改善无复流后可将血流及其营养成分输送至坏死区,从而加速愈合,减少心肌梗塞的扩展,延缓左室重构,及促进新生血管的生成。缺血时间越长则无复流越严重,因此应该积极并尽早促进血管再通。对于ST段不抬高的ACS虽然不主张溶栓治疗,但可在运用硝酸类药物、?受体阻滞剂、肝素的基础上加强抗血小板治疗,减少心外膜血管及微血管的血小板血栓,从而改善冠脉血流,必要时予介入治疗;而ST段抬高的ACS则主张积极、及时的各种血管再通治疗。现在研究较多的是一些作为血管再通治疗的辅助药物,它们起到了很好的预防、减轻无复流现象的作用。药物治疗应该在无复流出现之前或尚不明显时使用,否则药物无法进入远端微血管而发挥抗缺血再灌注损伤的作用。
目前正在研究使用的药物有以下这数种,但都缺乏循证医学的研究结果:
腺苷:动物试验及初步的临床观察显示PTCA后予腺苷可以减少无流现象的发生,腺苷是一种内源性核苷代谢产物,主要产生于ATP降解,有舒张血管、保护血管内皮与心肌功能的作用,可能是通过激活其受体所介导的。R-PIA(腺苷A1受体激活剂)已在兔的缺血再灌注模型中得到可喜的保护心肌效果,从其机理上说是一个改善无复流现象有潜力的药物,但目前尚缺乏对无复流现象的研究,也未用于临床。
钙离子拮抗剂:AMI病人行PTCA后立即予维拉帕米辅助治疗可以减小MCE证实的无复流区域;出现无复流的病人予维拉帕米,发现校正的TIMI帧数、ST段及胸痛改善。其他钙拮抗剂还有尼卡地平,冠脉内小剂量应用也能改善冠脉血流。
钾通道激活剂:腺苷心肌缺血再灌注的保护作用与ATP依赖的钾离子通道开放有关。Nicorandil是ATP敏感性钾通道开放剂和硝酸盐的混合制剂,有报告可以减轻前后负荷,抗自由基及减少中性粒细胞反应。
血小板糖蛋白抑制剂(GPIIb/Ⅲa抑制剂):针对无复流的机制,阻止血小板聚集和可能的冠脉内微血栓形成,从而改善冠脉微血管血流,这是近年来出现的一积极、有鼓舞性的治疗方向。阿昔单抗可以改善PTCA后的冠脉血流,ADMIRAC实验发现治疗组比对照组左室收缩功能改善,并发症下降80%。
针对内皮激活和白细胞聚集活化的药物:抗CDll、CD18的单克隆抗体已用于动物实验,表现出微循环白细胞聚集减少,再灌注损伤减少,缺血心肌收缩功能改善明显。在HALAMI实验中,在病人中未观察到梗塞面积减少,但有死亡率和充血性心衰发生率降低趋势。
硝酸类制剂:硝酸甘油对改善微循环无效,而硝普钠是直接的NO供体,不需细胞内代谢。在血管再通术后存在无复流现象的病人中冠脉内应用(平均剂量200ug),可以改善血流(TIMI级别提高,校正TIMI帧数减少)且未发现系统低血压和其他副反应。
其他还有他汀类药物、ACEI等等。
将来有前景治疗之一是针对特定基因的产生和信号传导途径(如针对血管内皮细胞激活蛋白的基因调控),有针对性的降低内皮细胞的激活,从而减少再灌注损伤,减轻无复流现象。

by:解放军总医院 ,李小鹰

关键词:医学前沿

作者:罗汉果

《冠脉微循环与心血管疾病》


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